NAD+ y Mitocondrias: Por Qué tu Energía Declina a los 40 (y Cómo Revertirlo)

¿Cómo Produce Energía una Célula? ATP y las Mitocondrias

Antes de hablar de declive, hay que entender el sistema. Cada vez que mueves un músculo, piensas, digeries o respiras, tu cuerpo está gastando ATP (adenosín trifosfato). El ATP es la moneda energética universal de la célula —la única forma de energía que tus proteínas motoras, bombas iónicas y enzimas pueden usar directamente.

Las mitocondrias son las fábricas donde se produce el 90% de ese ATP. El proceso se llama fosforilación oxidativa y ocurre en la membrana interna mitocondrial a través de cinco complejos proteicos (Complejo I al V) que juntos forman la cadena de transporte de electrones (CTE).

El flujo simplificado es así:

1. Los alimentos (glucosa, ácidos grasos) se descomponen en Acetil-CoA vía glucólisis y beta-oxidación
2. El ciclo de Krebs extrae electrones de alto potencial energético en forma de NADH y FADH₂
3. Esos electrones entran a la CTE (principalmente en el Complejo I vía NADH)
4. A medida que los electrones fluyen por los complejos, bombean protones (H⁺) al espacio intermembrana
5. El gradiente de protones impulsa la ATP sintasa (Complejo V), que fabrica ATP a partir de ADP + fosfato
6. Al final, los electrones se combinan con oxígeno y protones para formar agua

Una sola molécula de glucosa rinde entre 30 y 32 moléculas de ATP por esta ruta. Sin mitocondrias funcionales —o sin el combustible correcto para alimentarlas— esa eficiencia se desploma.

Y aquí es donde entra el NAD+.

El Papel del NAD+ en la Cadena Mitocondrial

El NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido) es mucho más que un "suplemento de moda". Es una coenzima que tu cuerpo lleva 600 millones de años de evolución usando porque es literalmente insustituible para la bioenergética.

Su función central en la producción de energía es actuar como transportador de electrones. Cuando el NAD+ acepta un par de electrones (más un protón) en el ciclo de Krebs, se convierte en NADH. Ese NADH es entonces la molécula que entrega esos electrones al Complejo I de la cadena de transporte de electrones.

El Complejo I (NADH deshidrogenasa) es el punto de entrada principal de electrones a toda la CTE. Sin NADH —y por tanto sin suficiente NAD+ disponible para recibir más electrones— el Complejo I no puede operar y la cascada entera se frena. Aquí también participa el Complejo III: el flujo de electrones continúa desde el Complejo I → ubiquinona (CoQ10) → Complejo III → citocromo c → Complejo IV → oxígeno.

En términos prácticos: sin NAD+, no hay NADH; sin NADH, el Complejo I se detiene; sin el Complejo I funcionando, se produce drásticamente menos ATP. La consecuencia que sientes tú: fatiga persistente, menor rendimiento mental, recuperación más lenta.

Pero el NAD+ tiene más roles críticos allá de la producción de energía:

• Sirtuinas (SIRT1–SIRT7): deacilasas proteicas que regulan la expresión génica, la reparación del ADN y la autofagia. Consumen NAD+ como cofactor (no como sustrato). Sin NAD+, las sirtuinas no pueden funcionar.
• PARPs (Poli-ADP-ribosa polimerasas): enzimas de reparación del ADN que consumen NAD+ activamente para sellar roturas de cadena. Son esenciales, pero también rivales del metabolismo energético por el NAD+ disponible.
• CD38: enzima que degrada NAD+ y cuya actividad aumenta con la edad —uno de los principales contribuyentes al declive de NAD+.

Por Qué el NAD+ Cae con la Edad

Los datos son bastante contundentes. Un estudio de referencia de Zhu et al. (2015), usando espectroscopía de resonancia magnética in vivo en cerebro humano —una técnica que mide NAD+ sin biopsias— documentó que los niveles intracelulares de NAD+ disminuyen progresivamente con la edad.^[3]

Basado en datos aproximados de Zhu et al. (2015, PMID 25730862) y estimaciones de declive tisular de la revisión de Fang et al. (2017, PMID 28887169).

¿Por qué cae el NAD+? La investigación actual apunta a al menos tres mecanismos concurrentes:

1. Mayor consumo por daño al ADN (PARP)

Con la edad, el ADN acumula más daño —por radiación UV, estrés oxidativo, replicación imperfecta. Las PARPs son las primeras respuestas al daño: detectan roturas de cadena y las sellan usando NAD+ como sustrato para añadir cadenas de ADP-ribosa que reclutan el maquinario de reparación. Cuanto más daño hay, más PARPs se activan, más NAD+ se consume. En personas jóvenes este balance se mantiene. En mayores, el daño es crónico y la demanda de PARP supera la capacidad biosintética de NAD+.

2. Aumento de la actividad de CD38

La CD38 es una ectoenzima que hidroliza NAD+ en nicotinamida y ADP-ribosa (como parte de la señalización de calcio intracelular). Su expresión aumenta con la inflamación crónica de baja intensidad —la llamada "inflammaging"— que es casi universal en el envejecimiento. Estudios en ratones muestran que CD38 es responsable de una fracción muy significativa del declive de NAD+ asociado a la edad.^[1]

3. Caída de NAMPT (la enzima biosintética principal)

NAMPT (nicotinamida fosforibosiltransferasa) es la enzima limitante de la velocidad en la ruta de salvamento de NAD+ —la ruta principal que recicla nicotinamida de vuelta a NMN y luego a NAD+. La expresión de NAMPT cae con la edad y con el sedentarismo. Menos NAMPT = menos reposición de NAD+ = declive acumulativo.

El Círculo Vicioso: Menos NAD+ → Mitocondrias Dañadas → Más Declive

Aquí es donde la biología del envejecimiento se pone especialmente interesante —y preocupante. El declive de NAD+ no solo reduce la producción de ATP. Desencadena un ciclo de retroalimentación negativa que se auto-amplifica:

El papel específico de SIRT3 en las mitocondrias

SIRT3 es la sirtuina mitocondrial por excelencia. A diferencia de SIRT1 (que opera en el núcleo) o SIRT2 (citoplasma), SIRT3 reside en la matriz mitocondrial y es su guardiana principal. Sus funciones documentadas incluyen:

• Deacetilación del Complejo I: SIRT3 mantiene activos los subunidades del Complejo I de la CTE removiendo grupos acetilo que inhiben su función. Sin SIRT3, el Complejo I se hipoacetila y pierde eficiencia.
• Activación de la superóxido dismutasa 2 (SOD2): SIRT3 deacetila y activa SOD2, la principal enzima antioxidante mitocondrial. Sin SIRT3, los superóxidos mitocondriales se acumulan.
• Regulación de la ATP sintasa: SIRT3 también modula el Complejo V, la máquina que realmente fabrica el ATP.
• Control de la autofagia mitocondrial (mitofagia): facilita la eliminación de mitocondrias dañadas para que sean reemplazadas por nuevas y funcionales.

SIRT3 requiere NAD+ como cofactor para todas estas funciones. Cuando el NAD+ cae a la mitad a los 40 años, SIRT3 opera a capacidad reducida —y la protección mitocondrial se debilita precisamente cuando más se necesita.^[1]

Disfunción mitocondrial y síntomas reales

La biofísica anterior se traduce en síntomas muy concretos que muchos adultos mayores de 40 atribuyen erróneamente al "estrés" o al "paso del tiempo inevitable":

• Fatiga persistente que no se resuelve con dormir bien — las células simplemente producen menos ATP
• Niebla mental (brain fog) — el cerebro es el órgano con mayor densidad mitocondrial del cuerpo; es el primero en sentir el déficit energético
• Menor tolerancia al ejercicio — los músculos no pueden sostener fosforilación oxidativa eficiente bajo demanda
• Recuperación más lenta — tanto muscular como inmunitaria, ambas ATP-dependientes
• Aumento de peso más fácil — mitocondrias menos eficientes = menor tasa metabólica basal

Esto no es inevitabilidad. Es biología intervenible.

Cómo Elevar el NAD+: Precursores, Dieta, Ejercicio

Hay cuatro intervenciones con evidencia suficiente para ser tomadas en serio. No son mutuamente excluyentes —de hecho, las sinergias son bien documentadas.

1. Suplementación con precursores: NMN o NR

Los precursores de NAD+ son moléculas que el organismo convierte directamente en NAD+. Los dos con mayor evidencia clínica en humanos son el NMN (mononucleótido de nicotinamida) y el NR (ribósido de nicotinamida).

El NMN entra a la célula intestinal vía el transportador específico Slc12a8 —identificado por el laboratorio de Imai en 2019— y se convierte en NAD+ por la enzima NMNAT. Un ensayo clínico aleatorizado de 2021 (Yoshino et al., Science) documentó que 250 mg/día de NMN durante 10 semanas mejoró la sensibilidad muscular a la insulina y activó genes del metabolismo energético en mujeres posmenopáusicas con prediabetes.^[2]

La dosis práctica para adultos mayores de 35 años: 250–500 mg de NMN por la mañana. Los cofactores que amplían el efecto:

• TMG (trimetilglicina) 500–1000 mg — dona grupos metilo que el ciclo de NAD+ requiere para metilación; previene hipometilación con uso crónico
• Resveratrol 250–500 mg con grasa dietaria — activa SIRT1, amplificando el efecto del NAD+ restaurado sobre sirtuinas

Puedes ver cómo formulamos esto en VitaAge de CellX — NMN + Resveratrol + TMG en una sola cápsula diaria.

2. Ayuno y restricción calórica

El ayuno activa NAMPT —la enzima limitante en la biosíntesis de NAD+— a través de varios mecanismos, incluyendo la activación de AMPK y la reducción de insulina. Incluso protocolos de ayuno intermitente (16:8) mostraron en estudios con humanos aumentar la expresión de NAMPT en músculo esquelético. La restricción calórica moderada (<15–20%) tiene efectos similares en modelos animales, aunque los datos en humanos son más limitados.

El mecanismo: el estado de "escasez energética" percibido por la célula (bajo ATP/ADP ratio) es una señal para upregular toda la maquinaria biosintética de NAD+, porque NAD+ es necesario para generar más ATP desde las reservas lipídicas.

3. Ejercicio de resistencia e HIIT

El ejercicio físico es uno de los activadores más potentes de NAMPT documentados en humanos. Un entrenamiento de resistencia o HIIT agudo eleva NAMPT muscular en horas; el entrenamiento crónico mantiene niveles elevados basalmente. La intensidad importa: el ejercicio aeróbico moderado tiene efectos menores que el ejercicio que activa AMPK significativamente (cargas >60–70% VO₂max o HIIT).

Los mecanismos incluyen: activación de AMPK (que upregula NAMPT) y activación de PGC-1α (que promueve biogénesis mitocondrial, creando más "fábricas" para usar el NAD+ disponible). El ejercicio y la suplementación con NMN son sinérgicos, no intercambiables.

4. Exposición al calor (sauna)

La hipertermia moderada —como la de una sauna a 80–100°C durante 15–20 min— activa proteínas de choque térmico (HSPs) y upregula la expresión de SIRT3 y NAMPT. Estudios observacionales finlandeses con uso frecuente de sauna (4–7 veces/semana) muestran asociación con menor mortalidad cardiovascular; parte del mecanismo puede operar vía mejora de función mitocondrial. La evidencia directa en NAD+ humano es preliminar, pero el perfil biológico es coherente.

Si quieres profundizar en la comparativa entre NMN y NR para decidir qué precursor usar, lee nuestro análisis completo: NMN vs NR: ¿Cuál eleva mejor tu NAD+?

Y para entender el cuadro completo del NMN como herramienta antienvejecimiento: NMN: el suplemento antienvejecimiento para regenerar tu salud.

Preguntas Frecuentes

¿A qué edad empieza a caer el NAD+?

El declive comienza gradualmente desde los 30 años, pero se acelera de forma perceptible después de los 40. Para los 60 años, la mayoría de estudios estiman que los niveles de NAD+ intracelular son aproximadamente un 30% del valor de referencia a los 20. La velocidad del declive varía por factores como sedentarismo, inflamación crónica, daño oxidativo acumulado y genética (variantes en genes de NAMPT o CD38 influyen). No es un precipicio a los 40 —es una pendiente que empieza antes y se empina después.

¿El NMN realmente llega a las mitocondrias?

Sí, pero la ruta es indirecta. El NMN oral es absorbido vía el transportador Slc12a8 en el intestino, entra a las células y es convertido a NAD+ por la enzima NMNAT en el citoplasma. El NAD+ resultante es transportado activamente a la matriz mitocondrial por transportadores específicos (como el transportador de nucleótidos de adenina, ANT). En las mitocondrias, ese NAD+ es el que SIRT3, el Complejo I y el ciclo de Krebs necesitan. Los estudios de biopsia muscular de Yoshino et al. (2021) confirmaron que la señalización de NAD+ en tejido muscular —no solo en plasma— aumenta con suplementación de NMN oral.^[2]

¿Cuánto tiempo tarda en sentir más energía con NMN?

Los cambios bioquímicos son rápidos: el NAD+ plasmático aumenta mediblemente en 1–2 horas post-ingesta. Los efectos subjetivos —mayor energía, menos fatiga, mejor foco mental— típicamente se reportan entre las semanas 2 y 6 de uso consistente. Los cambios funcionales medibles en estudios clínicos (sensibilidad a insulina, expresión de genes metabólicos en músculo) se observaron a las 8–10 semanas. El uso esporádico no acumula los beneficios: la consistencia diaria es lo que mantiene elevados los niveles de NAD+ de base.

¿El ejercicio eleva el NAD+ sin suplementos?

Sí, y de forma significativa. El ejercicio de intensidad moderada-alta activa la enzima NAMPT —el paso limitante en la síntesis de NAD+— a través de la activación de AMPK. El entrenamiento crónico eleva los niveles basales de NAMPT en músculo, lo que se traduce en mayor capacidad de síntesis de NAD+. Sin embargo, el ejercicio y los precursores como NMN actúan por rutas parcialmente distintas y son sinérgicos: el ejercicio upregula la síntesis, el NMN provee el sustrato directamente. Para adultos mayores de 40 con declive establecido, la combinación tiene mayor impacto que cualquiera de los dos solos.

Referencias

1. Fang EF, et al. "NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications." Trends Mol Med. 2017;23(10):899-916. PMID 28887169
2. Yoshino J, et al. "NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR." Cell Metab. 2018;27(3):513-528. PMID 29514063
3. Zhu XH, et al. "In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences." PNAS. 2015;112(9):2876-81. PMID 25730862